ימיה בפריז ובקינגס קולג'
אחרי שקיבלה תואר דוקטורט פרנקלין קיבלה הצעת עבודה במעבדה בפריז. פרנקלין חקרה שם את מבנה הפחם ותוך כדי למדה את הטכניקות של קריסטלוגרפיה (המחקר המדעי של גבישים) באמצעות קרני רנטגן. היא עשתה רושם חיובי על כל החוקרים מהרגע שהחלה לעבוד שם.
במסגרת עבודתה בפריז היא גילתה את ההבדל במבנה תרכובות של פחמן- תגלית שהיתה חשובה לשימוש בפחם.
בתחילת שנות החמישים היא חזרה לאנגליה ועבדה שם בתחום הביופיזיקה במעבדת קינגס קולג' שם עבד גם מוריס וילקינס שהתמחה בקריסטלוגרפיה ועסק בתחום.
ג'ון רנדל, מנהל המעבדה, התכוון לנצל את הידע וההתמחות של פרנקלין למחקר של מבנה המולקולות, חלבונים וחומצות הגרעין .
לאחר תקופה קצרה של עבודה, הצליחה פרנקלין להפיק מספר תמונות טובות של עקיפה של קרני רנטגן דרך מולקולת הדי אן אי. היא הייתה הראשונה שהבחינה בין שני סוגים של המולקולה. חלק חשוב בעבודתה של פרנקלין היה שניסתה למצוא את הקשר בין שתי הסוגים.
ב-21 בנובמבר 1951 היה סמינר בקינגס קולג' בנושא חומצות הגרעין, בו הרצתה פרנקלין וסיפרה על תפקידה. ג'ימס ווטסון נכח באותו סמינר ושמע את פרנקלין. באותה השנה ווטסון ופרנסיס קירק ניסו לבנות מודל של המולקולה לפי דבריה של פרנקלין בסמינר, אך המודל שלהם היה שגוי. פרנקלין באה עם וילקינס וחוקרים נוספים מקינגס קולג' לראות את המודל ופסלה אותו. היא הבינה מיד שווטסון לא הבין את דבריה בסמינר, והם החליטו לחקור נושאים אחרים.
ב1953 הם חזרו וניסו לבנות מודל נכון. בניסיונם לבניית המודל הסופי, ווטסון וקירק השתמשו במידע של פרנקלין והתבססו עליו. פרנקלין חיברה דו"ח חשוב מאוד על תגליותיה ב1952 עבור ועדה מטעם MRC, ומקס פרוץ, אחד מחברי הועדה, העביר אותו ללא ידיעת פרנקלין לווטסון וקירק. אפילו ווטסון הודה ב1969 שהדו"ח היה חשוב מאוד. מאוחר יותר התנצל על כך.
מערכת היחסים הבעייתית של פרנקלין ווילקינס נוצרה כשהוא ציפה שהיא תעבוד תחתיו, והיא, מאופיה וממהות תפקידה הבינה שהיא תחקור באופן עצמאי. בנוסף התייחסו לנשים במעבדה באופן שובינסטי, וזה לא מצא חן בעיני פרנקלין. פרנקלין הרגישה לא שייכת, אישה יהודייה במעבדה שמקבלת אליה כשייך רק את הבריטי הטיפוסי. היא חשבה לחזור למעבדה בפריז והייתה בקשר עם מנהל המעבדה, בגלל המשבר עם וילקינס והיחס השובינסטי שהיה שם, כי ידעה שמעבדה בה יש זרים ויהודים תהיה מקום נוח יותר.